Класифікація чистих приміщень GMP та регулярний моніторинг навколишнього середовища

Різні керівництва GMP та міжнародні стандарти ISO щодо чистих приміщень GMP є складними і часто, як видається, містять суперечливі рекомендації, що призводить до плутанини та іноді до неправильного тлумачення. У випадку з поточним моніторингом навколишнього середовища існує дуже мало приписів, і тягар розробки відповідного плану моніторингу лежить на власнику чистого приміщення, а в галузі GMP, де часто встановлюються приписи, відсутність прямих вказівок змушує користувачів з трудом розуміти, що робити, і виникає спокуса або створити надмірно обтяжливі програми моніторингу, або спробувати просто використовувати той самий план моніторингу, який використовується для класифікації. Обидва варіанти є неправильними: перший, тому що надмірно обтяжливі програми моніторингу можуть призвести до більшої кількості втручань у критичні зони чистих приміщень і пов’язаного з цим ризику забруднення; другий, тому що програми поточного моніторингу навколишнього середовища повинні ґрунтуватися на оцінці ризику загроз забруднення продукту в процесі виробництва, а правила класифікації не враховують це. Наприклад, місця відбору проб для моніторингу можуть сильно відрізнятися від тих, які використовуються при класифікації самого приміщення, якщо оцінка ризику показує, в яких місцях в приміщенні продукт піддається ризику.

У цій статті розглядаються відмінності між класифікацією чистих приміщень GMP і поточним моніторингом навколишнього середовища, а також пояснюється, як компанія Beckman Coulter може допомогти.

Що таке класифікація чистих приміщень?

На відміну від рутинного моніторингу навколишнього середовища, класифікація чистих приміщень зосереджена на самому чистому приміщенні. Якщо користувач не додає додаткові місця відбору проб до тих, що визначені в ISO 14644-1:2015, класифікація не враховує конкретні області в приміщенні, де виробничий процес або продукт можуть піддаватися підвищеному ризику забруднення. Це миттєвий знімок у часі, і хоча його можна використовувати для визначення тенденцій продуктивності чистого приміщення, типовий інтервал повторної класифікації становить рік, тому статистична достовірність даних може вважатися слабкою. Класифікація демонструє, що чисте приміщення в цілому відповідає своєму передбачуваному класу/межі концентрації частинок у повітрі у всіх точках чистого приміщення.

Рис. 1 Класифікація чистих приміщень за стандартом ISO 14644-1:2015 зосереджена на характеристиках приміщення, а не на ризику для продукту

Як в EU GMP Annex 1, так і в FDA CGMP зазначено, що класифікація проводиться за методом, визначеним в ISO 14644-1. CGMP дотримується максимальних концентрацій, визначених в ISO 14644-1:2015 для кожного з класів чистих приміщень. Додаток 1 до GMP має власні граничні концентрації частинок, включаючи граничну концентрацію частинок розміром 5 мкм* як для класифікації, так і для моніторингу в класі А, тоді як ISO 14644-1:2015 не визначає жодних граничних концентрацій для частинок розміром 5 мкм в еквіваленті класу А, класі 5 ISO. (Примітка: в останньому проекті нового Додатку 14 до GMP, опублікованому для громадського обговорення на момент написання цього документа, користувачеві не пропонується проводити класифікацію за обома критеріями, але від користувача вимагається проводити моніторинг частинок розміром як 0,5, так і 5 мкм у рамках рутинних програм моніторингу довкілля).

ISO 14644-1:2015:

• використовує пошукову таблицю для визначення кількості місць відбору проб, необхідних для класифікації чистої кімнати
• стверджує, що місця відбору проб повинні бути рівномірно розподілені по всьому приміщенню
• вимагає, щоб зонд для відбору проб розташовувався на тій же висоті, що і робоча діяльність, яка відбувається в цій частині чистої кімнати
• встановлює, що там, де передбачено односпрямований потік повітря, слід використовувати ізокінетичний пробовідбірник, який повинен бути спрямований до джерела повітряного потоку, тобто назустріч зустрічному потоку односпрямованого повітряного потоку
• встановлює, що мінімальний об’єм зразка, відібраного в кожному місці, повинен бути достатнім для того, щоб він міг уловлювати щонайменше 20 частинок, якщо це місце працює з максимально допустимою концентрацією частинок у повітрі для його класу чистого приміщення, наприклад, якщо максимальна кількість частинок у повітрі становить 100/м3, то зразок об’ємом 0,2 м3 буде достатнім для уловлювання 20 частинок, якщо це місце працює з максимально допустимою концентрацією частинок у повітрі
• стверджує, що якщо на кожній точці відбирається кілька проб, то проби на цій точці повинні бути усереднені.
• робить висновок, що якщо в усіх місцях концентрація часток у повітрі менша за максимально допустиму для цільового класу чистої кімнати, то вважається, що чиста кімната пройшла класифікацію.

Додаток 1 до GMP ЄС вимагає класифікації як у стані спокою, так і під час роботи:

• Класифікацію чистих приміщень слід проводити в стані спокою, коли в чистому приміщенні нікого немає, а також під час роботи, коли в ньому присутня звичайна кількість персоналу і відбувається звичайна діяльність в чистому приміщенні, наприклад, виробництво.

FDA CGMP підкреслює важливість класифікації в процесі експлуатації (CGMP використовує термін «динамічні умови»):

• «Важливо, щоб при кваліфікації та класифікації приміщень основна увага приділялася даним, отриманим в динамічних умовах (тобто, за наявності персоналу, обладнання та операцій, що тривають). Адекватна програма моніторингу асептичних об’єктів також дозволить регулярно оцінювати відповідність визначеним класифікаціям чистих зон в динамічних умовах».

Що таке поточний моніторинг навколишнього середовища?

На відміну від класифікації, поточний моніторинг чистих приміщень проводиться щодня для критичних зон і щотижня для менш критичних зон, тому дані можуть бути використані для визначення тенденції загального рівня забруднення чистих приміщень з плином часу. Місця відбору зразків зосереджені на моніторингу ризику забруднення в місцях, де виробничий процес або продукт можуть бути піддані підвищеному ризику забруднення. Це робиться для того, щоб продемонструвати, що зони ризику забруднення функціонують належним чином до початку виробництва, а також під час самого виробництва.

На відміну від класифікації чистих приміщень, де мінімальна кількість і розташування точок для відбору проб повітря чітко визначені, місця відбору проб для регулярного моніторингу не є фіксованими. Замість цього вони є специфічними для кожного окремого процесу і визначаються власником процесу за допомогою оцінки ризиків, тобто відбір проб для регулярного моніторингу навколишнього середовища повинен проводитися в місцях, які можуть піддавати продукт ризику забруднення. Прикладами, які можуть піддавати продукт ризику, є, але не обмежуючись ними, такі місця

• зони розливу
• бункери для пробок для флаконів
• столи для дешифрування флаконів
• технологічне обладнання,
• місця, де можливе втручання оператора

Існує кілька посібників з оцінки ризиків: ось два приклади: Керівництво з управління ризиками для якості FDA Q9 та Керівництво ВООЗ з управління ризиками для якості TRS-981

Рис. 2 Поточний моніторинг зосереджується на місцях, де продукт може бути підданий ризику забруднення

Ось кілька відповідних витягів щодо підрахунку нежиттєздатних частинок повітря з настанови FDA CGMP:

• «Адекватна програма моніторингу асептичних виробничих потужностей також оцінюватиме відповідність визначеним класифікаціям чистих зон у динамічних умовах на регулярній основі».
• «Повітря в безпосередній близькості від відкритих стерилізованих контейнерів/закупорювальних засобів та операцій наповнення/закупорювання має відповідну якість частинок, якщо кількість частинок на кубічний метр не перевищує 3520 в діапазоні розмірів 0,5 мкм і більше при підрахунку в репрезентативних місцях, як правило, на відстані не більше 1 фута (305 мм) від робочого місця, в повітряному потоці та під час операцій наповнення/закупорювання».
• «Регулярний моніторинг слід проводити протягом кожної виробничої зміни».

Рис. 3 Зонд для регулярного моніторингу повинен знаходитися на відстані < 1 фута (305 мм) від продукту, що піддається впливу

Деякі відповідні витяги щодо підрахунку нежиттєздатних частинок повітря з настанови ЄС з GMP:

• «Чисті приміщення та пристрої чистого повітря повинні регулярно контролюватися в процесі експлуатації та в місцях моніторингу на основі формального аналізу ризиків та результатів, отриманих під час класифікації приміщень та/або пристроїв чистого повітря».
• «Обсяги проб, що відбираються для цілей моніторингу з використанням автоматизованих систем, зазвичай залежать від частоти відбору проб системою, що використовується. Не обов’язково, щоб об’єм зразка був таким самим, як той, що використовується для формальної класифікації чистих приміщень та пристроїв з чистим повітрям».
• «Зону класу А слід контролювати з такою частотою і з відповідним обсягом вибірки, щоб фіксувати всі втручання, перехідні події і будь-яке погіршення стану системи, а в разі перевищення граничних значень спрацьовували сигнали тривоги».
• «У зонах класів А і В моніторинг концентрації частинок ≥5,0 мкм набуває особливого значення, оскільки він є важливим діагностичним інструментом для раннього виявлення несправностей. Випадкові показники кількості частинок ≥5,0 мкм можуть бути помилковими через електронні шуми, розсіяне світло, збіг обставин тощо. Однак послідовний або регулярний підрахунок низьких рівнів є індикатором можливого забруднення і повинен бути досліджений».

Чим може допомогти компанія Beckman Coulter Life Sciences?

Розробка і валідація ваших СОП для поточного моніторингу і класифікації навколишнього середовища в чистих приміщеннях займає багато часу і є складним процесом. Портативні лічильники часток в повітрі MET ONE 3400+ можуть допомогти забезпечити дотримання ваших СОП і мінімізувати помилки в даних, пропонуючи рівень автоматизації обох процесів:

Електронні карти SOP

• Карта відбору проб, завантажена в лічильник як частина СОП, допомагає користувачам виконувати щоденну програму моніторингу.

Інтерактивні карти SOP

• Екранні інструкції на кожному місці відбору зразків підказують технічним спеціалістам, як і де відбирати зразки в кожному місці. Коли кожна проба завершена, вона стає зеленою на екрані, показуючи користувачам, що залишилося зробити, з першого погляду.

Електронний контроль версій SOP

• Адміністратор керує версіями СОП в лічильнику за допомогою електронного підпису. Оновлені СОП автоматично реплікуються на всі інструменти.

Перегляд та затвердження

• Після завершення, результати можуть бути переглянуті і затверджені в лічильнику віддалено керівником за допомогою веб-браузера.

Електронні записи

• Після затвердження до остаточного звіту додається електронний підпис, який потім можна експортувати в захищеному електронному форматі.

Функція штрих-коду

• Підключіть зчитувач штрих-коду, щоб автоматично фіксувати місцезнаходження зразка або ідентифікатор виробничої партії тощо.

21 CFR, частина 11

• MET ONE 3400+ використовує Microsoft Active Directory для контролю імен користувачів і паролів для входу в систему і електронних підписів.
• Кожен запис про відбір проб містить номер версії СОП, ім’я користувача, назву місця, час, дату, аварійні сигнали, конфігурацію лічильника, результати відбору проб та ідентифікатор виробничої партії.
• База даних захищена і зашифрована, і Користувач не має доступу до видалення записів.
• Захищені електронні записи можна експортувати безпосередньо з лічильника.
• Адміністратор контролює версії СОП всередині лічильника та підписує нові версії за допомогою електронного підпису.
• Фільтруйте Аудиторський журнал за користувачами, перевищенням рівня тривоги, невдалими входами тощо, щоб швидко надавати звіти під час аудиту.

Рис. 4 MET ONE 3400+ дозволяє користувачам створювати інтерактивні карти відбору проб SOP з контролем версій всередині самого лічильника, які вказують технічним фахівцям, де відбирати проби, як розташувати зонд для відбору проб в кожній точці, і вказують, коли відбір проб в кожній точці завершено, а також дозволяють керівнику віддалено переглядати і затверджувати записи моніторингу за день через веб-браузер.

Висновок

Класифікація нежиттєздатних частинок повітря за GMP для чистих приміщень і поточний моніторинг навколишнього середовища – це два дуже різні процеси: Класифікація полягає у визначенні того, що якість повітря в самому приміщенні є кращою за межі цільового класу і визначається стандартом ISO 14644-1, тоді як моніторинг полягає у визначенні того, що якість повітря є кращою за межі цільового класу в місцях, де продукт може бути підданий ризику, як це визначено за результатами оцінки ризику. Обидва процеси можуть бути складними, і додавання рівня автоматизації за допомогою MET ONE 3400+ може допомогти зменшити ризик використання неправильних СОП, неправильного дотримання СОП і мінімізувати помилки в даних через людський фактор, одночасно підтримуючи створення перевірених і затверджених електронних записів, які відповідають вимогам 21CFR, частина 11 ALCOA.